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孙广明，孔瑞，杨士凤，等．合并破骨细胞样巨细胞的胰腺未分化癌诊治的研究进展[J]．中华外科杂志，，56（7）：-．
合并破骨细胞样巨细胞的胰腺未分化癌诊治的研究进展孙广明 孔瑞 杨士凤 孙备
｛哈尔滨医院胰胆外科｝
破骨样巨细胞（osteoclast-likegiantcell，OGC）可见于身体各部位，胰腺是最常见的部位之一。合并破骨细胞样巨细胞的胰腺未分化癌（undifferentiatedpancreaticcarcinomawithosteoclast-likegiantcells，UOC）占所有胰腺外分泌肿瘤的1%以上[1,2]。普通的多核巨细胞和非典型的椭圆形、卵圆形背景下的单核细胞是其主要特征。目前对于其组织起源仍有争议，一些研究结果支持上皮来源，而另一些数据提示间充质来源。由于非肿瘤性反应OGC的存在，可将OGC分为UOC和一般的未分化癌。由于UOC早期诊断困难和较强的侵袭性，多数患者生存时间不足1年。近年来随着影像技术不断发展，病理学诊断水平不断提升，此类病例报道逐年增多。现我们就破骨细胞样巨细胞的UOC的诊治进展进行系统综述，为今后UOC诊治提供借鉴。
一、流行病学资料UOC的发病率在男女之间无差异，一般发病年龄在60岁左右，肿瘤好发于胰腺体尾部，多呈实性或囊实性，目前鲜见与地域相关的文献报道。有报道表明，此类肿瘤的危险因素不同于胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC），与吸烟、嗜酒的相关性不大[3]。对于不能切除的UOC患者，总体中位生存期为6.5个月[4]。虽然UOC预后较差，但优于PDAC和多形性巨细胞瘤[5]。目前文献报道的UOC术后最长生存时间达15年，已实现临床治愈[6]，本中心曾诊治1例UOC患者，行根治性胰体尾联合脾脏切除术后随访近4年，无任何复发迹象。UOC病例可同时伴发PDAC，或伴发黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液瘤。有资料显示，UOC伴发PDAC的比例约为75%[1]，单纯UOC患者较UOC伴发PDAC者总体存活时间长。
二、病理学特点对于UOC的起源，综合组织形态学、免疫组织化学、超微结构和分子生物学研究的结果，目前多数研究结果表明UOC起源于上皮细胞[1,2]。基于OGC的上皮来源，UOC被WHO划分为PDAC的罕见亚型[2]。
（一）组织学特点
UOC肿瘤颜色呈灰粉、灰黑、灰褐等，肿块多由充满出血性坏死的多房囊性肿瘤组成，少量由实性成分组成。据文献报道，肿块最大径为2.0～25.0cm（平均9.0cm）[1]。UOC也较其他胰腺囊性肿瘤存在更广泛纤维化、出血，甚至类骨质形成，这可能影响病理学诊断结果[1,7]。UOC以组织内含有单核肿瘤细胞、多形性瘤巨细胞和OGC为特征，OGC中有5～30个细胞核，核较小，多呈空泡状，核仁明显，少有核分裂及吞噬现象，它通常与正常的破骨细胞混杂存在，且两者形态和组织学特点无法区分，癌旁可见胰腺导管上皮内瘤变（pancreaticintraepithelialneoplasia，PanIN）[1,2,7,8,9,10]。UOC呈现两种癌症生长模式：（1）在腺癌肉瘤化的过程中呈现侵袭和扩张性生长；（2）向导管内生长[9]。一般而言，UOC瘤体往往较大，具有出血性，类似于胰腺假性囊肿的生长方式；在少数未分化癌中，UOC也可以出现类似骨巨细胞瘤的生长方式[9,10]。巨细胞多集中于骨化生、钙化或出血灶，这表明它们本身具有生物学功能，并能够参与体内病理过程[11]。
（二）免疫组织化学特点
据报道，虽然单核细胞可检测到上皮细胞和组织细胞的生物学标志物，但部分腺癌和单核细胞也有相同的K-ras突变[10]。这些结果表明，UOC中单核细胞的起源是肿瘤上皮细胞而不是反应性间质成分；OGC由于其良性的组织学表现，缺乏上皮标志物，也没有K-ras突变[12]。总体而言，肿瘤相关的巨噬细胞中骨桥蛋白的表达呈强阳性[13]。OGC中CD68、Vimentin和LCA呈阳性表达，Keratin和p53呈阴性表达。UOC中真正的恶性细胞——多形性肿瘤巨细胞中Vimentin的表达呈强阳性，且通常表达Keratin，出现突变的p53，并具有较高的Ki-67增殖指数[1,7,14,15]。
三、临床表现及诊断此类患者最常见的临床表现是腹痛，同时可合并可触及的腹部肿块、体重减轻、乏力、厌食和黄疸[1,8,14]等消化道症状。根据肿瘤的发生部位不同，临床表现略有差异。由于该肿瘤多发生于胰腺体尾部，且肿瘤体积常较大，因此，除上述症状外还可表现为进食后的饱胀感，甚至出现呕吐等症状；胰头部肿瘤则可出现进行性黄疸和十二指肠梗阻等症状。与PDAC相比，UOC的肿瘤标志物，特别是癌胚抗原和CA19-9水平往往呈现不明显升高或在正常范围内。其他相关的实验室检查，如血尿淀粉酶、血红蛋白及各种生化指标等基本趋于正常[2,7]；当出现黄疸、消化道出血、消瘦、恶病质等临床表现时以上指标也会有不同程度的变化。有文献报道过1例UOC伴局灶性骨软骨瘤样分化的病例资料，该患者表现为无痛性黄疸、瘙痒症、厌食及消化道出血的症状[16]。因此，通常情况下UOC无较特异的临床表现，一般以不同位置的肿瘤所引起的相关症状为主。
四、影像学检查UOC的术前诊断仍主要依靠影像学检查，由于其发病率低，且缺乏特异性的影像学表现，因此诊断极其困难；但当符合特征性影像学改变时，应考虑到该病的可能，其鉴别诊断包括各种胰腺囊性病变和实性肿瘤。
（一）超声检查
UOC的超声影像无特异性，多为胰腺头部或体尾部低回声肿块影，但基本无助于UOC的特异性诊断。通过超声造影一定程度上可了解肿瘤的血供、肿瘤实质的性状，并可与胰腺癌相鉴别，具有一定的初步诊断作用。
（二）CT和MRI检查
CT扫描图像可清晰显示肿块大小和位置关系，典型的UOC可以观察到动脉期明显增强，门静脉期持续增强的不规则实性和囊实性团块[17]，周围有微弱的低信号影，肿瘤边界多不清晰，主胰管偶有轻度扩张，肿瘤壁或周围部分略有强化，在胰腺远端可有实质萎缩[18,19]。MRI图像显示，在T1MI和T2MI上肿瘤表现为不均匀的低信号影，肿瘤周边部分信号区域较暗，但在T2MI上肿瘤的中心部分信号强度稍高；注入造影剂后肿瘤在动脉期、门静脉期和延迟期均表现出低水平的增强信号影[19]。UOC为恶性高代谢病灶，其特征性的表现为瘤体较大。18氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT扫描具有一定的诊断作用，准确阅读PET-CT至关重要。与通常在PET-CT中使用的非增强CT相比，MRI可以提供更好的解剖学细节[20]。因此，18F-FDGPET-MRI可能比PET-CT更有助于诊断胰腺病变[17]。
（三）超声内镜检查（endoscopicultrasonography，EUS）
EUS检查图像可显示肿瘤与胰腺及胃的位置关系，能够有效减少胃肠道气体的干扰，在胰腺疾病诊断中发挥着重要作用。与PDAC的均匀低回声表现相反，EUS下UOC倾向于明显异质性，在位于同一病灶内有界限分明的高、低回声区，其形态多不均匀，边界不清，胰管扩张不明显[2,21]。CT或EUS引导的细针穿刺活检（fine-needleaspiration，FNA）是一种有效、准确的肿瘤细胞学诊断方法，这可为术前明确诊断UOC提供极大帮助。但大量文献报道，术前FNA可增加术后并发症的发生率，远期生存率也低于未进行FNA的患者[1]。因此，应注意避免因一味追求术前明确诊断而增加术后并发症的风险，选择合适的病例至关重要。
五、治疗（一）手术治疗
目前，手术根治性切除仍是UOC的首选治疗方法，但由于其发病率低，无法进行相应的随机对照研究以明确其优势。在术前影像检查未发现有明显远处转移，且符合手术指征的情况下，积极手术根治仍是治愈UOC的唯一机会。由于UOC根治性切除的报道较少，手术方式的选择及淋巴结清扫范围仍应参照PDAC指南推荐的手术方式。需要注意的是，超过半数的UOC在术前已经存在局部进展，多数肿瘤可侵犯邻近器官，常需行部分或全胰腺切除联合邻近器官切除[22]。但由于这类肿瘤血供丰富，病灶通常较大，术中具有一定风险，因此需要做好充分的术前准备，建议术前常规行肿瘤CT三维重建以明确其位置比邻、血供及是否有变异血管，可有效增加手术安全性。
（二）辅助治疗
由于骨巨细胞瘤对放疗较敏感[23]，所以UOC对放疗亦敏感，这也是应用放疗的理论依据。文献报道1例无法行根治性切除的UOC患者进行调强放疗，患者对放疗具有较好的耐受性，术后6个月生存状态良好[24]；鉴于单核细胞的上皮来源，针对UOC选择吉西他滨的化疗方案是合理的，也有研究者术后使用吉西他滨辅以替吉奥治疗，后改用口服替加氟嘧啶治疗，患者术后存活了6年[25]。
六、预后通过检索文献，目前已发表文献中病例的生存数据差异很大（4个月至15年），但大部分UOC患者均在手术切除后早期即出现复发、转移，且疾病进展迅速，通常于术后1年内死亡[1,2,8]。在UOC早期阶段，一般肿瘤体积较小，即使体积很大的UOC经过积极手术治疗也可实现患者的长期存活。因此，肿瘤大小尚未被证实是一个可靠的预后指标，这种生存状况的差异可能由肿瘤的组织学异质性决定。有研究结果显示，高龄、男性、肿瘤瘤体较小、淋巴结转移和伴发有PDAC成分是UOC患者生存率较低的预后因素[26]。因此，对于合并上述预后因素的患者，在积极手术治疗的前提下，更要探索多元化的治疗方式，以期获得较好的预后。
七、结语与展望随着影像学技术的发展，三维可视化技术的临床应用越来越广泛，而高倍显微镜和染色技术的开展，将使肿瘤更易被早期发现，并为肿瘤的穿刺活检提供更多的帮助，使UOC的诊断更加准确。由于UOC较罕见，样本量较小，难以开展前瞻性研究，因此，应对UOC肿瘤患者进行密切随访，以获取更多的肿瘤相关性信息。积极开展相应的基础研究，特别是针对术后长期存活的病例，从病理学特点及发病机制入手，可探索更有效的治疗手段。
（参考文献略）
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