李卓然1冯云路1郭涛1吴晰1伍东升1常晓燕2吴东1杨爱明1
内镜超声对胰腺导管内乳头状黏液瘤病理类型的诊断价值[J].中华消化内镜杂志,,38(3):-.DOI:10./cma.j.cn-20717-
作者单位李卓然1冯云路1郭涛1吴晰1伍东升1常晓燕2吴东1杨爱明1
1中国医医院消化内科；2中国医医院病理科8
通信作者：吴东，Email：wudong
pumch.cn摘要目的探讨内镜超声对胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasms，IPMN）术前病理分类的价值。
方法回医院8—年间62例术前接受内镜超声检查评估IPMN病理类型且术后病理明确为胰腺IPMN的患者资料。探究区分低度异型增生（lowgradedysplasia，LGD）、高度异型增生（highgradedysplasia，HGD）和侵袭性癌（invasivecancer，IC）的内镜超声征象，并利用逻辑回归模型制定基于内镜超声特征的评分系统用于IPMN病理类型的术前评估。
结果在62例患者中，15例（24.2%）病理为LGD，20例（32.3%）为HGD，27例（43.5%）为IC。单因素分析显示附壁结节大小和主胰管宽度是预测IPMN病理类型的因素。附壁结节大小每增加1mm，病理分级增加的风险就增加8%。多因素分析显示，仅附壁结节≥5mm（OR=7.31，95%CI：2.49~21.40，P＜0.）具有区分LGD、HGD和IC三者的效能。将附壁结节≥5mm赋2分，主胰管宽度≥10mm和＜5mm的附壁结节分别赋1分，形成内镜超声评分系统。结果显示，该评分系统区分良恶性IPMN的灵敏度、特异度和受试者特征曲线下面积分别为0.、0.和0.。
结论术前内镜超声有助于区分IPMN的病理类型，附壁结节大小和主胰管宽度是区别良恶性IPMN的重要因素。
腔内超声检查；胰腺导管内肿瘤；附壁结节；主胰管
基金项目：北京市自然科学基金()
胰腺癌目前仍然是预后最差的实体肿瘤之一，五年生存率仅9%。胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasms，IPMN）是胰腺癌的癌前病变。由于包括CT和磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)在内的影像学手段应用增多，胰腺囊性病变的检出率增加，其中IPMN占25%~38%。但术前进行IPMN的病理类型判断仍然存在困难，尤其是对那些经手术治疗可获治愈的患者而言，术前判断病理类型具有重要意义。
内镜超声是目前诊断IPMN的重要手段，其对于附壁结节的评估优于CT和MRI，而附壁结节是预测恶性IPMN最重要的指征之一。据报道，内镜超声评估“恶性”IPMN的灵敏度和特异度分别是67.0%~75.6%和70.0%~94.1%。本研究的目的是进一步探究内镜超声在IPMN三分类病理体系下的诊断价值，并建立基于内镜超声术前诊断IPMN良恶性的评分系统。
资料与方法1.研究对象：本研究回顾性纳入了62例8—年间影像学诊断胰腺囊性占位，并在手术切除前1个月内行内镜超声检查的患者。患者术后病理均诊断为IPMN。术后病理报告由1位从事胰腺病理学研究的副主任医师在不知晓内镜超声检查结果的前提下对病理进行诊断，病理结果按照巴尔的摩共识分为低度异型增生（lowgradedysplasia，LGD）、高度异型增生（highgradedysplasia，HGD）和侵袭性癌（invasivecancer，IC）3组。中国医医院的伦理审查委员会批准了本研究，伦理审查编号为S-K。
2.内镜操作：内镜超声检查均由具有独立进行内镜超声检查5年以上经验的内镜医师完成。所用内镜超声设备为环扫式探头（GF-UE，7.5MHz，日本奥林巴斯），与配套主机连接（EU-M0，日本奥林巴斯；EU-ME2Premierplus，日本奥林巴斯；ProsoundF75，日本阿洛卡）。在操作过程中，使用环扫式内镜观察病变，从默认频率7.5MHz开始逐渐调整频率，直到获得满意的影像。有多个囊肿或附壁结节时，记录最大者的相关信息，主胰管（mainpancreaticduct，MPD）宽度定义为扩张最明显处的测量值。报告、原始图像丢失或其内容不能提供所需信息的病例未纳入本研究，2位内镜医师意见不一时通过咨询1位从事内镜诊疗工作20年以上的主任医师来解决分歧。所有3位内镜医师在不知晓病变病理分级的情况下记录了有关全胰、囊肿、MPD、附壁结节和周围淋巴结的信息，其中MPD增宽定义为MPD≥5mm。
3.数据分析：使用SPSS22.0统计软件对数据进行分析。连续变量符合正态分布，以Mean±SD描述；2组间比较使用t检验，3组间比较使用方差分析。分类变量以频数和构成比或率描述，使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。利用单因素分析和多元有序逻辑回归模型探讨可以区分LGD、HGD和IC的内镜超声特征。根据单因素和多因素分析的结果设计内镜超声评分系统，绘制受试者工作特征（receiveroperatorcharacteristic，ROC）曲线并据此确定区分良恶性IPMN的截断值。计算在此截断值下区分IPMN病理类型的灵敏度和特异度。P0.05认为差异有统计学意义。
结果一、基线特征
本研究共纳入62名患者。其中男43例，女19例，平均年龄为61.6岁（29~79岁）。腹痛（41例，66.1%）是最常见的临床表现。5例（8.1%）患有新发糖尿病。15例（24.2%）糖类抗原(carbohydrateantigen,CA)19-9升高。39例（62.9%）IPMN病变位于胰头。患者均接受了手术，胰体尾切除术（27.4%）是最常用的术式，其他术式还包括胰腺次全切除术、保留十二指肠的胰头切除术等。
二、基于内镜超声特征的病理类型预测因素
术后病理为15例（24.2%）LGD，20例（32.3%）HGD，27例（43.5%）IC。将MPD宽度和附壁结节大小分别作为检验变量，病理类型作为分类变量绘制ROC曲线，发现MPD≥10mm和附壁结节≥5mm有着最佳的区分效能。按照三分类病理分级对IPMN的临床和内镜超声特征进行单因素分析，结果发现MPD≥10mm（P=0.），附壁结节≥5mm（P0.）,＜5mm的附壁结节(P=0.)在三分类病理分级之间差异有统计学意义；而梗阻性黄疸和血清CA19-9等其他实验室检查结果差异均无统计学意义。LGD和HGD，HGD和IC的两两比较发现，附壁结节≥5mm,＜5mm的附壁结节和MPD≥10mm均有助于区分LGD与HGD，但只有附壁结节≥5mm可以有效区分HGD和IC（表1）。
多元有序逻辑回归分析发现，只有附壁结节≥5mm在区分LGD、HGD和IC时差异有统计学意义（OR=7.31，95%CI：2.49~21.40，P0.）（表2）。附壁结节每增加1mm，病理分级更高的可能性将增加8％（OR=1.08，95%CI：1.01~1.16）。
三、内镜超声评分系统和ROC曲线
根据单因素及多因素分析的结果，附壁结节≥5mm具有最高的区分效能，因此赋分为2分，MPD≥10mm和＜5mm的附壁结节在3组比较时组间差异有统计学意义，因此各赋为1分。HGD和IC被视作是“恶性病变”，LGD被视作是“良性病变”。我们发现截断值为2分时Youden指数最大，因此将2分作为截断值。在此条件下，内镜超声评分系统的灵敏度和特异度分别为0.和0.,诊断准确率为0.，曲线下面积（areaundercurve，AUC）为0.（图1）。
讨论随着CT和MRI等影像学手段的广泛应用，越来越多的IPMN被检出，CT、MRCP和内镜超声的检查阳性率分别为63.9%、76.9%和50.5%。鉴于IPMN的高患病率、慢进展率、低死亡率和手术治疗的有创性，需要在定期监测和手术切除之间做出个体化的临床决策。目前的指南推荐按照LGD、HGD和IC的三分类系统报告IPMN。LGD患者可在密切观察的前提下随访，HGD和LC应接受手术治疗，进展为IC的IPMN患者预后与胰腺癌相当，然而HGD手术可达到治愈，其预后远好于IC。因此，有必要准确地术前分层来优化治疗策略。
本研究试图寻找与IPMN中不同病理类型相关的预测因素。根据结果，在LGD、HGD和IC患者中，MPD≥10mm、附壁结节≥5mm和＜5mm的附壁结节是单因素分析中差异有统计学意义的判别指标，但只有附壁结节≥5mm在多因素分析中具有统计学意义。其他研究还揭示了一些预测IPMN恶变的危险因素。例如，影像学发现的肿块边界不清是HGD和IC的危险因素，急性胰腺炎史与IC关系更为密切。目前多数研究者认为，大的附壁结节和MPD扩张是IPMN恶性病变的两个最主要特征，而其他特征的可靠性存疑。目前的指南建议当IPMN病变存在“高危征象”时进行手术，而如果仅存在“危险因素”，则可以接受密切的随访。在本研究中，我们发现只有附壁结节≥5mm才有足够的把握区分LGD、HGD和IC。根据本研究结果，大的附壁结节是手术较强的适应证。这一结果与国际指南的推荐相符，后者指出约有90％的HGD有附壁结节，而IC几乎均存在附壁结节。
Chang等指出，HGD与IC的IPMN患者预后差异很大。通过分析例诊断为HGD的IPMN术后患者，Blackham等发现，只有9％的患者在35个月的中位随访期间出现了疾病进展或复发，远低于侵袭性IPMN的复发率（34％）。行手术切除的HGD患者的中位生存期显著优于行手术切除的侵袭性IPMN患者（92个月比29个月，P0.）。本研究发现，在三分类病理体系下，基于内镜超声测量的附壁结节大小较MPD宽度更具预测价值，然而由于样本量有限，我们未能确定三分类病理类型和附壁结节大小之间的对应关系。
修订后的福冈国际指南推荐手术治疗具有“高危征象”的IPMN，对于具有“危险因素”的IPMN应进一步评估，特别是行内镜超声检查来协助制定诊疗计划。欧洲和美国指南也指出，内镜超声引导下细针穿刺细胞学阳性、实性成分（附壁结节）和主胰管扩张是IPMN的手术指征。但对于恶性IPMN的内镜超声征象尚存争议，各指南也并未量化术前判断IPMN良恶性的具体指标。为了进一步探究内镜超声的有效性，我们设计了内镜超声评分系统。在该系统中，依据逻辑回归结果，我们将附壁结节≥5mm计为2分，MPD≥10mm和＜5mm的附壁结节各计为1分。该评分系统的AUC为0.。将诊断阈值设为2分时，评分系统的灵敏度、特异度和诊断准确率分别为0.、0.和0.。既往的研究显示，内镜超声的诊断准确率为0.40~0.，这与我们的结果一致。与上述指南不同的是，我们的评分系统仅纳入MPD和附壁结节两项指标。福冈指南推荐的危险因素分层体系较为繁琐，难以指导临床工作，本研究提出的简化的评分系统不仅具有较高的术前预测价值，而且更便于临床实践。
对于IPMN而言，内镜超声是一种高灵敏度、低特异度的诊断方法。内镜超声引导下细针穿刺对鉴别胰腺囊性病变的良恶性有重要的临床价值，特别是囊液癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）分析和组织细胞学检查，但其前提是需要得到足够的囊液或组织标本，操作相关的并发症风险也应引起内镜医师的
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