韩序，楼文晖.遗传性肿瘤综合征相关胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗原则与方法[J].中国实用外科杂志,,39(9):-.
遗传性肿瘤综合征相关胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗原则与方法
韩序，楼文晖
中国实用外科杂志,,39(9):-
摘要尽管多数胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）为散发，但其中一部分是由胚系突变导致的遗传性肿瘤综合征，多发性内分泌肿瘤综合征1型（MEN-1）是胰腺神经内分泌肿瘤病人最常合并的遗传性肿瘤综合征，其次是林岛综合征（VHL病），结节性硬化症和神经纤维瘤病1型（NF1），合并遗传性肿瘤综合征的pNENs异质性和复杂性导致其诊断较为困难，该类疾病的诊治和随访应由拥有pNENs诊治经验的多学科综合治疗协作组（MDT）进行管理。遗传性肿瘤综合征中的pNENs病灶存在恶变风险，其手术介入的正确时机和切除范围一直存在争议。基金项目：国家自然科学基金（No.，No.）作者单位：医院普通外科，上海通信作者：楼文晖，E-mail：lou.wenhui
zs-hospital.sh.cn胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）是一组起源于神经内分泌细胞的具有显著异质性和复杂性的肿瘤。尽管多数pNENs为散发性，但其中10%～15%的肿瘤有遗传背景，即由胚系突变导致的遗传性肿瘤综合征，多发性内分泌肿瘤综合征1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN-1）是pNENs病人最常见的遗传性肿瘤综合征，其次是VHL病（vonHippel-Lindausyndrome，VHL），结节性硬化症（tuberoussclerosis，TSC）和神经纤维瘤病1型（neurofibromatosistype1，NF1）［1］。遗传性肿瘤综合征的复杂性导致其诊断较为困难，常导致误诊及漏诊。因此，针对病人及其家属的致病基因测序十分必要。遗传性肿瘤综合征中因致病基因出现有害的胚系突变，常引起抑癌功能失常导致包括胰腺在内的全身内分泌细胞肿瘤易感性增加，最终形成多发的内分泌肿瘤［2-3］。遗传性肿瘤综合征中的pNENs病灶存在恶变及远处转移风险，遗传性肿瘤综合征中累及胰腺的病人相比未累及胰腺预后较差［4］；另一方面，相比于散发性pNENs，合并遗传性肿瘤综合征的pNENs病人预后较好［5-6］；另外，胰腺手术风险、病死率与并发症发生率均很高，所以，针对遗传性肿瘤综合征中pNENs病灶的手术指征、手术介入的正确时机和切除范围、手术方式的选择等热点问题一直存在争议。本文将对这几个关键问题进行阐述，以期提高对遗传性肿瘤综合征相关的pNENs的认识。1MEN-1MEN-1是一种常染色体显性遗传综合征。MEN-1常见的临床表现为经典的“三P三联征”——甲状旁腺肿瘤（parathyroidtumor），垂体瘤（pituitarytumor）和胰腺肿瘤（pancreatictumor）。70%～80%的MEN-1病人存在pNENs，合并MEN-1的pNENs病人相比无MEN-1的pNENs病人发病年龄较早［7］。MEN-1病人整个胰腺内分泌部分存在弥漫性胰岛细胞增生或胰腺微腺瘤样增殖症。1.1MEN1-功能性pNENsMEN1-功能性pNENs病人中，最常见的是胃泌素瘤（20%～30%），其次是胰岛素瘤和其他罕见的功能性pNENs［1，8］。经临床证实的MEN1-功能性pNENs是手术治疗的指征。术前应尽可能用药物控制激素综合征，如胰岛素瘤引起的低血糖，胃泌素瘤引起的溃疡出血和腹泻，血管活性肠肽瘤（VIP瘤）的引起的腹泻和水电解质失衡，并注意胰高糖素瘤引起的高凝状态。目前，对于可切除的MEN1-胰岛素瘤，保留器官功能的胰腺部分切除术是大部分外科医师的标准术式，其中包括剜除术、胰腺部分切除术和远端胰腺切除术［9］。鉴于剜除术并不能保证切缘阴性，须选择生物学行为良好的MEN1-胰岛素瘤病人，通常肿瘤直径＜2cm并远离主胰管的病例可考虑［10］。对于极少数恶性MEN1-胰岛素瘤肝转移的病人，如果手术能切除绝大部分转移灶（＞90%的病灶），可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。机器人辅助和腹腔镜下远端胰腺切除术（保留或不保留脾脏）对于合适的MEN1-胰岛素瘤病人是安全和可行的［11-12］。局部淋巴结的清扫因其必要性未充分阐明，并不作为常规推荐［13］。MEN1-胰岛素瘤病人（约占25%）会出现胰腺多发病灶，这给胰岛素瘤的定位和诊断带来了困难，切除所有肉眼可及的肿瘤也是一种替代方案。术中超声检查及其测定胰岛素/葡萄糖比值是评估胰岛素瘤是否成功剜除的标准［14］。针对胃泌素瘤（佐-埃综合征，Zollinger-Ellisonsyndrome，ZES）应首先行内科治疗以控制症状，胰十二指肠切除术对预防转移性疾病的作用不确定，且手术时机和切除范围一直存在较大争议。ZES所致病人死亡主要取决于肿瘤良恶性以及肿瘤累及的范围。约90%的MEN1病人胰腺或十二指肠有多处病灶，如果肿瘤直径＜2cm或术前影像学检查未发现肿瘤则长期预后良好［15］；ZES病人如果胰腺原发灶直径＜2cm预后良好，长期随访存活率可达%［15-16］。而另一方面，MEN1-ZES病人死亡的直接原因是pNENs病灶的恶变，肿瘤直径较大和侵袭性生长是其预后不良的两个因素［8］；MEN1-胃泌素瘤直径＞3cm的病人肝转移发生率高达40%，相比之下，直径＜3cm的病人肝转移发生率仅为4.8%；pNENs病灶直径较大是发生异时性肝转移的高危因素，外科干预似乎并不能改善预后［17］。因肿瘤常呈多灶性，Thompson等［18］建议保留脾脏的远端胰腺次全切除术联合胰头肿瘤剜除术附加局部淋巴结清扫作为治疗MEN1-ZES的标准术式。大部分病人通常治疗后能达到低胃泌素水平，但是治愈很困难，因此，Lopez等［19］建议采用更激进的、并发症尚可接受的胰十二指肠切除术来获得更高的治愈率。然而，现阶段胰十二指肠切除术并不推荐作为治疗MEN1-胃泌素瘤的常规术式。大量临床证据表明局部淋巴结清扫可为胃泌素瘤手术病人带来获益［20］。机器人或腹腔镜治疗MEN1-胃泌素瘤的可靠性尚无大规模临床资料证实。对于可切除的仅限于肝脏寡转移的胃泌素瘤，可手术切除肝转移灶的同时切除原发病灶。MEN1-胃泌素瘤的外科治疗首先要判断肿瘤的生物学行为，良性肿瘤可采用较为保守的策略以尽量保留胰腺功能，恶性则可采用更为激进的术式以期达到更好疗效，同时也伴随手术并发症发生率的增高。胰高血糖素瘤、VIP瘤等罕见功能性pNENs生物学行为常为恶性，诊断时常存在局部淋巴结及远处转移。所以其合并MEN-1的病人胰腺原发灶也易恶变，并且肿瘤通常位于胰体尾［15，21］。规则性胰腺部分切除术联合局部淋巴结清扫适用于诊断时无远处转移的胰高血糖素瘤、VIP瘤合并MEN-1病人［15，22］，腹腔镜下远端胰腺切除术是可行的［23］。针对肝转移的病人，推荐多学科综合治疗协作组（MDT）模式下的肝局部治疗联合全身治疗的综合治疗［24］。1.2MEN1-无功能性pNENs相比MEN1-功能性pNENs，MEN1-无功能性pNENs病人胰腺病灶恶变风险较高且预后较差，其手术介入的正确时机、切除范围和手术方式一直是争论的焦点［25］。恶性无功能性pNENs是MEN-1病人早期死亡的主要原因。根据欧洲神经内分泌肿瘤学会指南和大型中心经验报道，密切随访观察适用于肿瘤直径＜2cm或者近期肿瘤无明显加速生长病人，因为这类病人肿瘤转移风险较低，并且肿瘤局部切除并不能阻止其他内分泌细胞的恶变和转移，除非将病人胰腺全部切除［26-27］。肿瘤直径＜2cm的MEN1-pNENs病人其相关的疾病特异性死亡风险较低，采取密切随访观察可避免胰腺手术带来的巨大风险，同时又不牺牲肿瘤学安全性［28-29］。随访观察策略并不适合直径＞3cm的无功能性pNENs病人［28］。对于直径＞2cm的MEN1-无功能性pNENs病人，早期诊断和早期手术切除可以延长生存期，以防止或延迟远处转移的发生［30］。此外，Triponez等［31］建议手术切除的指征为肿瘤直径＞2cm或肿瘤每年增长＞0.5cm。相比之下，MEN-1临床实践指南建议手术切除的指征为肿瘤直径＞1cm或肿瘤生长加剧存在转移风险［7］。由于缺乏充足的临床证据，MEN1-无功能性pNENs病人胰腺病灶的手术治疗策略须由拥有pNENs诊治经验的MDT和病人本人意愿共同决定。MEN1-无功能性pNENs病人发病年龄通常较年轻（中位年龄41岁），MEN1-无功能性pNENs的外科手术短期和长期并发症发生率较高。MEN1-无功能性pNENs的外科治疗并不能显著降低肝转移和死亡发生率［28］。文献［32］指出当肿瘤生长＞1.5cm后局部淋巴结转移发生率明显增高。多数外科医生推荐施行远端胰腺切除联合胰头肿瘤剜除术加局部淋巴结清扫，以尽量多保留胰腺功能［24］。建议术中行超声检查，尽可能发现所有肿瘤。另外单纯剜除术、规则性胰腺部分切除术和胰十二指肠切除术均有应用。关于是腹腔镜还是开放手术的优选问题尚须更多的前瞻性临床研究。对于转移性MEN1-无功能性pNENs病人采用何种治疗方案现阶段尚无共识，原则是通过全身治疗和肝局部治疗控制肿瘤负荷［24］。2VHL病VHL病是一种常染色体显性遗传综合征，主要表现为多种良、恶性肿瘤，包括胰腺神经内分泌肿瘤和囊性变、血管母细胞瘤（视网膜毛细血管母细胞瘤）、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、中耳内淋巴囊肿瘤以及附睾和阔韧带乳头状囊腺瘤。合并VHL的pNENs病人倾向于出现错义突变［6］。35%～77%的VHL病人存在pNENs，胰腺囊肿或浆液性囊腺瘤［33］。VHL-pNENs大部分无症状、长期生长缓慢，不出现激素综合征，预后良好。一部分VHL-pNENs会出现恶性生物学行为。VHL-pNENs病人的中位发病时间为35岁，20%病人会出现远处转移。转移性VHL-pNENs肿瘤（中位直径5cm）通常较非转移性VHL-pNENs大，而且肿瘤倍增时间更快（22个月），肿瘤直径＞1.5cm可考虑手术切除［34］。VHL合并可切除pNENs的病人长期生存较散发性pNENs病人好，直径＜1.5cm的无症状病灶可以安全进行每年影像学监测随访［35］。Tirosh等［6］建议对于VHL-pNENs病人当肿瘤直径＞1.2cm，存在错义突变，或VHL基因外显子3存在任何类型的突变时均应考虑手术介入。肿瘤直径＜3cm、肿瘤倍增时间＞d且存在VHL基因外显子1或2突变的病人发生肿瘤转移的风险极低，此类病人可选择随访观察［36］。文献［37-38］提出VHL-pNENs病人手术指征为没有转移和远端胰腺肿瘤直径＞3cm或胰头肿瘤直径＞2cm，以及存在错义突变，或VHL基因外显子3存在任何类型的突变。手术方式包括胰头剜除术、规则性胰腺部分切除术和胰十二指肠切除术。保留器官功能的手术方法为首选［33］，因为VHL病人在其一生中其他器官均有可能出现威胁生命的肿瘤。可行腹腔镜下远端胰腺切除术［36-38］。综上所述，肿瘤负荷和突变类型可能作为区别VHL-pNENs良恶性的评判标准。3NF1和TSCNF1是一种常染色体显性遗传病，又称vonRecklinghausen病，标志性临床表现为皮肤多发咖啡牛奶斑和神经纤维瘤。NF1有时可发展成胃肠和壶腹部NETs，多位于十二指肠或壶腹部，胰腺罕见。NF1相关的pNENs病例与散发性pNENs相比基因突变谱差别很大。TSC是一种常染色体显性遗传的神经皮肤疾病，由TSC1或TSC2基因的突变引起，以累及多器官的多形性为特征，包括肾脏、心脏、脑、眼、肺、肝脏和皮肤的多个良性错构瘤，临床表现有很大差异。TSC1/2或NF1的失活导致mTOR通路的异常激活。因TSC或NF1相关的pNENs病例极为罕见，临床特征为多形性，累及胰腺的概率不高，其外科治疗的合理性及时机仍不清楚。4结语遗传性肿瘤综合征相关的pNENs的异质性和复杂性导致其诊断较为困难。因此，针对病人及其家属的致病基因测序十分必要，该类疾病的诊治和随访应由拥有pNENs诊治经验的MDT进行管理。遗传性肿瘤综合征中的pNENs病灶存在恶变风险，手术介入须充分权衡利弊，首选保留器官功能的手术方法。经临床证实的遗传性肿瘤综合征相关的功能性pNENs是手术指征。对于MEN-1，肿瘤直径＜2.0cm的无功能性pNENs可密切随访观察；对于VHL-pNENs，肿瘤直径＞1.5cm、存在错义突变或VHL基因外显子3存在任何类型的突变时可考虑行手术治疗。对于NF1和TSC相关的pNENs，外科治疗的指征及时机仍然不明。（参考文献略）（-07-25收稿）版权声明
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