逢希伯林道综合征vonHippel

逢希伯-林道综合征vonHippel–Lindau(VHL)disease

疾病介绍：逢希伯-林道综合征(vonHippel–Lindaudisease,简称VHL症)是一种罕见的家族性疾病，主要的病灶是先天性的血管母细胞瘤(hemangioblastomas)，可出现在视网膜、小脑、及其他器官。此症最初症状可能只在视网膜发生血管母细胞瘤。此症除了血管母细胞瘤，还可能并有胰脏及肾脏的囊肿(cysts)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、及肾细胞瘤(hypernephroma；也就是renalcellcarcinoma肾细胞癌)。在VHL症的患者中有70%罹有肾细胞癌且为造成死亡的原因。此症是因为在年首先由德国眼科EugenvonHippel医师，发现了眼睛当中变异的血管瘤及年瑞典病理学家ArvidLindau描述了脑部和脊椎的血管瘤而命名。病因学：目前已知血管母细胞瘤是由于第三对体染色体上一个抑制肿瘤基因(VHL)出现异常所致。VHL基因是肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)，这意味着此基因功能不良将使细胞以不受控制的方式生长和分裂过快。VHLprotein的改变或缺乏将使其无法有效地调节细胞的存活或分裂，因此细胞的生长和分裂会失去控制进而形成肿瘤和囊肿。

遗传模式：VHL症的遗传模式为常染色体显性遗传，约有80%是遗传自患病的父母，20%为自发性突变，其父母有可能为镶嵌型，但发生率不明。其子代有50%风险遗传其VHL致病性突变点，若家族成员有确诊的突变点，则可进行产前诊断以排除子代患病风险。

发生率：约在1/36,的人有VHL。约20％的人患有VHL不具备条件的任何家族病史。临床症状：VHL症的特征为在脑、脊髓、视网膜有血管母细胞瘤，肾囊肿和肾细胞癌，嗜铬细胞瘤，胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤，内淋巴囊肿瘤和附睾及阔韧带囊肿。某些肿瘤同时发生时，可归因于特定的VHL症表型。即使具有相同的VHL基因突变，每个人的表现和严重程度在家族间有高度的变异性。?血管母细胞瘤，中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL病的原型病变，80％在大脑和20％脊髓中。?视网膜母细胞瘤，亦称为视网膜血管瘤，为VHL症患者的初始症状，可能出现在童年时期，约有70%的患者有视网膜血管瘤，平均年龄为25岁。视网膜血管瘤的数量并不会随年龄增加，但却有视力逐渐衰退的可能。?肾脏病变，在VHL症的患者中常见多发性肾脏囊肿，肾细胞癌特别是透明细胞亚型，会出现在囊肿或周围薄壁，有70%的患者在六十岁时会有肾细胞癌且为主要的死亡原因。?嗜铬细胞瘤，可能出现持续或阵发性高血压或完全无症状，而在腹部影像中偶然被发现。通常位在一个或双侧肾上腺，他们通常是良性的，但已有恶性的结果被报导。?胰腺病变，大多数属单纯性囊肿，5-17%的患者有胰腺内分泌肿瘤，极少数会造成内外分泌不全。?内淋巴囊肿瘤，内淋巴肿瘤可能会造成不同程度听损的症状，VHL症患者有10%有内淋巴囊肿瘤，且在某些情况下疾病的初始症状为单或双边听力丧失。?附睪肿瘤，男性的VHL症患者较常见附睾或乳头状囊腺瘤，很少造成问题，除非是双侧囊肿，在这种情况下，可能会导致不孕。女性患者则是阔韧带内乳头状囊腺瘤。根据基因型—表型，VHL症一般可分成2型，第二型又可分为2A,2B,以及2C三种。1.VHLtype1:视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌、胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤，其特征为嗜铬细胞瘤的风险较低。致病原因通常为VHL基因的截断突变(Truncatingmutation)或错义突变(missensemutation)使VHL蛋白质的折迭被破坏。2.VHLtype2:嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤。其特征为有较高风险的嗜铬细胞瘤。此型患者通常有错义突变(missensemutation)，而部分的错义突变点位与表型之间有相关性。导致嗜铬细胞瘤伴随低风险(或无风险)的肾细胞癌的错义突变，其产生的蛋白质在含氧的情况下，将HIF1a泛素化的功能是优于导致嗜铬细胞瘤伴随肾细胞癌的错义突变。此外，若在发育时期改变交感神经-肾上腺前驱物细胞控制细胞凋亡分子路径的蛋白质平衡，突变的VHL蛋白质较易形成嗜铬细胞瘤，这类型的细胞在生长后期有较高的风险会发展成嗜铬细胞瘤。VHLtype2可分成三个亚型:(1)Type2A.嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤，肾细胞癌的风险低。(2)Type2B.嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺囊肿、神经内分泌肿瘤，有高风险的肾细胞癌。(3)Type2C.仅有嗜铬细胞癌的风险，但有些家族的患者有出现血管母细胞瘤。诊断：此症的临床诊断标准如下?单一个案（无家族病史）出现两个或以上的疾病特征o两个或两个以上的视网膜、脊髓或脑血管母细胞瘤或单一血管母细胞瘤在内脏中表现如多发性肾脏或胰脏囊肿o肾细胞瘤o肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤o少见的内淋巴囊肿瘤附睪乳头状囊腺瘤或阔韧带或胰腺神经内分泌肿瘤?有家族病史者，有下列一个或一个以上的症状o视网膜血管瘤o脊髓或小脑血管母细胞瘤o肾上腺或肾上腺外嗜铬细胞瘤o肾细胞瘤o多发性肾脏和胰脏囊肿

基因形式

检测方法

突变检验

检出率

VHL

定序分析

定序变异

~72%

缺失/重复分析

部分或全部的基因缺失

~28%

治疗：对于此症的治疗，目前并没有标准的指引，通常是依据患者出现的临床症状来做症状治疗。兹简述如下1.中枢神经血管母细胞瘤?当病兆大或有症状出现时，需移除脑部或脊髓的病变?有些可以使用血管栓塞法或是加马刀2.视网膜血管瘤?大部分的眼科医师会建议要做预防性的治疗，避免视网膜血管瘤的产生以避免失明，治疗方式包括电器烧灼术(diathermy),氙光雷射(xenonlaser),冷冻疗法(cryocoagulation)。效果会因血管瘤的位置、大小、数量而定。目前亦有一些血管生成抑制剂3.肾细胞癌?早期手术是治疗最好的策略，也有人尝试射频烧灼术(RadiofrequencyAblation)。?肾细胞癌手术（全保留或部分肾脏保留）。4.嗜铬细胞瘤?建议手术缺除5.胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤?胰腺囊肿很常见，通常不会影响内分泌功能，也通常不需手术缺除?但是若有胰脏的神经内分泌肿瘤，则需要考虑治疗6.其他?当症状或危及生育能力，需要治疗附睾或阔韧带囊肿。照护原则：对于VHL患者及带有疾病致病突变和有风险但基因型不明的患者：?满一岁开始:每年作神经系统症状的评估检查，视力问题和听觉干扰及每年的血压监测和眼科检查。?满五岁开始:每年的血液或尿液分馏肾上腺素检查;每两至三年做听力学评估;如果有反复中耳炎，需做打对比剂的薄切的内耳核磁共振检查。?满十六岁开始:每年的腹部超音波检查及两年一次的腹部核磁共振检查；每两年一次的脑部核磁共振检查。须避免的物质:应避免烟草类制品，因为这些物质被认为肾脏癌增加;已知会对VHL症影响的器官的化学及工业毒素应尽量避免接触；有肾上腺或胰腺病变者应避免近身接触型运动(contactsports)。怀孕照护：在孕前及怀孕期间加强监测小脑的血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤，在怀孕四个月时做小脑的核磁共振检查。

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