原发性干燥综合征(pSS)是一种自身免疫性疾病，可累及唾液腺、泪腺等腺体，以及肺脏、肾脏、膀胱等多个器官。其累及肾脏以肾小管间质疾病常见，近年有研究报道，继发于pSS的膜性肾病(MN)亦不少见。关于继发于pSS的MN治疗需采用激素联合免疫抑制剂的方法，但关于免疫抑制剂的选择目前仍令人迷惑，1例继发于pSS的MN先后采用激素联合环磷酰胺及环孢素进行治疗取得了令人满意的效果，现报道如下。
病例介绍
患者，女，67岁，因“水肿2个月”于年6月入院。既往健康，体重50kg。入院前2个月开始有口干、眼干症状。发现高血压2d，最高/mmHg(1mmHg=0.kPa)。入院时查体：血压/90mmHg，轻度贫血貌，双肺呼吸音粗，双下肢中度水肿。化验检查，尿常规：蛋白3+，隐血1+；24小时尿蛋白定量：总蛋白mg/24h，白蛋白mg/24h；血常规：红细胞3.45×/L，血红蛋白g/L；C反应蛋白8.9mg/L；抗“O”，类风湿因子正常；血生化：白蛋白15.6g/L，总蛋白47.1g/L，球蛋白31.5g/L；γ球蛋白25.2%；肾功能：肌酐86μmol/L；肝功能：转氨酶及胆红素正常；血脂：甘油三酯2.66mmol/L，胆固醇6.43mmol/L，低密度脂蛋白3.83mmol/L；血钾3.86mmol/L，血钙1.76mmol/L，血磷0.95mmol/L，镁1.03mmol/L；抗核抗体谱：抗-SSA.62U/mL，抗-SSB62.55U/mL，抗Scl-70(K-Scl-70)67.38U/mL，着丝点型为1∶；免疫五项：IgG11.80g/L，C31.g/L，C40.g/L。心电图正常。肺CT：左肺舌叶及双肺下叶可见散在分布条片状密度增高影，边界不清，密度不均。泌尿系彩超：双肾大小形态正常，右肾小囊肿(2.3cm×2.0cm)。肝、胆、脾、胰腺彩超未见异常。心脏彩超：大致正常。泪膜破裂实验：右眼2s，左眼3s；泪液分泌实验：右眼1mm/5min，左眼2mm/5min。唇腺组织见4处淋巴细胞浸润灶(＞50个淋巴细胞/灶)，符合口唇干燥综合征(图1)。
肾脏病理：穿刺肾组织内见28个肾小球，其中11个球性硬化，余肾小球系膜区节段轻-中度增宽，系膜细胞增生伴系膜基质增多，毛细血管袢开放可，节段外周袢向尿极延伸，节段外周袢与囊壁粘连，节段足细胞增生肿胀，囊壁节段增厚、分层。PASM-Masson：肾小球上皮侧节段嗜复红物沉积，未见明确钉突及双轨征。肾小管间质慢性病变轻微，小灶状肾小管萎缩，基膜增厚，并见少许急性病变，少许肾小管上皮细胞刷状缘脱落，节段肾小管内见蛋白管型，肾小管间质局灶区轻度增宽伴轻微纤维化，其内见多处淋巴细胞及单核巨噬细胞浸润灶，并见少许浆细胞浸润；小动脉节段透明变性。免疫荧光：IgG1++，IgG3+++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于血管袢，IgG2，IgG4阴性；免疫组化：M型磷脂酶A2受体(PLA2Ｒ)染色阴性；肾小管基膜及肾血管壁未见免疫复合物沉积。结合荧光，符合继发性膜性肾病，鉴于间质有较多淋巴细胞浸润灶，并见少许浆细胞浸润，结合临床，不除外干燥综合征相关性肾损害(图2)。
注:A为HE染色(×);B为PAS染色(×);C为PAS染色(×);D为PLA2Ｒ1免疫组化(×);E为IgG免疫荧光(×);F为IgG1免疫荧光(×)。
诊断为“干燥综合征，肾病综合征，继发性膜性肾病”，给予醋酸泼尼松45mg/d，环磷酰胺50mg/d，并予以苯磺酸左旋氨氯地平降压，以及抗凝、补钙、降血脂、保护胃黏膜、控制感染及对症等治疗。
2个月后患者水肿明显，复查，尿常规：蛋白3+，BLD±；24小时尿蛋白定量：总蛋白.20mg/24h，白蛋白.20mg/24h；血生化：总蛋白40.3g/L，白蛋白18.5g/L，尿素氮12.9mmol/L，肌酐96μmol/L；钾3.71mmol/L，钙1.97mmol/L，磷0.95mmol/L，镁0.64mmol/L；肝功能无明显异常；胆固醇6.8mmol/L，低密度脂蛋白3.63mmol/L。
综上考虑，患者药物未起效，调整治疗方案，予以醋酸泼尼松30mg/d，环孢素75mg，2次/d，口服；1周环孢素血药浓度为91.1ng/mL。调整治疗方案1个月后，患者症状有所好转，水肿减轻，血压控制在/90mmHg左右，再次复查，24小时尿蛋白定量：总蛋白.20mg/24h，白蛋白.20mg/24h；血生化：总蛋白49.3g/L，白蛋白25.7g/L，尿素氮10.9mmol/L，肌酐87μmol/L；钾3.56mmol/L，钙1.97mmol/L，磷0.95mmol/L；胆固醇6.41mmol/L，低密度脂蛋白3.13mmol/L，肝功能转氨酶及胆红素正常；血常规：红细胞3.75×/L，血红蛋白g/L。药物逐渐减量，自确诊起半年患者明显好转，水肿基本消失，血压控制可，无明显感染等副作用，强的松10mg/d，环孢素50mg，2次/d，复查24小时尿蛋白定量：总蛋白.20mg/24h，白蛋白.20mg/24h；血生化：总蛋白56.3g/L，白蛋白35.9g/L，尿素氮8.1mmol/L，肌酐80μmol/L；钾3.89mmol/L，钙2.17mmol/L，磷1.05mmol/L；胆固醇6.06mmol/L，低密度脂蛋白3.05mmol/L，肝功能转氨酶及胆红素正常。
讨论
pSS是一种常见的自身免疫性疾病，女性发病率高于男性，其包括原发性和继发性。原发性pSS指单独存在而非继发于其他自身免疫性疾病，其病理基础为自身免疫性上皮细胞炎，主要累及外分泌腺，病理表现为导管周围的灶状淋巴细胞浸润，最常见的症状是口干、眼干，也可以合并发热、发力、淋巴结肿大等症状，另外，临床常见其累及肾脏、肺脏等脏器而出现相应的临床表现。本例患者为老年女性，结合美国风湿病协会的诊断标准，即血清学抗-SSA及抗-SSB阳性，唇腺活检及眼部检查，本例患者发病前有口干眼干症状，血清抗-SSA及抗-SSB阳性，唇线活检提示4处淋巴细胞浸润灶(＞50个淋巴细胞/灶)，泪膜破裂实验示右眼2s，左眼3s，泪液分泌实验示右眼1mm/5min，左眼2mm/5min，干燥综合征诊断明确，行抗核抗体谱等检查不支持狼疮等继发性干燥综合征，故支持pSS诊断。pSS继发的肾脏损害，以肾小管间质损害常见，关于继发肾小球损害亦不少见，目前有pSS合并局灶节段硬化性肾小球肾炎、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎等报道，也有关于pSS合并MN的报道，有的研究认为，pSS合并的肾小球损害以MN为主，亦有研究显示MN发病率较低。表1显示了不同研究膜性肾病占肾活检总数的比例，以及可追述的实验室指标、病理表现、治疗及预后，由此表可以看出，不同研究膜性肾病占肾活检比例差异较大，因此尚不能确定pSS合并膜性肾病的比例。产生这样的差异主要考虑是因为每个研究肾活检的人群有差异；这些研究中，有的膜性肾病考虑为继发于pSS，有的既存在特发膜性肾病，也存在继发于pSS的膜性肾病；关于治疗，有单独采用激素的，有采用激素联合免疫调节剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素或来氟米特的，具体疗效尚不明确，临床医生对pSS继发的膜性肾病治疗还存在很大的疑惑。
主不伴有PLA2Ｒ1高表达。血清抗PLA2Ｒ1抗体检测特发性膜性肾病具有较高的特异性，DEBIECH等认为PLA2Ｒ抗体诊断特发性膜性肾病特异性接近%，敏感性达70%～80%。本例患者虽未行血清PLA2Ｒ1检测，但肾组织IgG1阳性，IgG4阴性，抗PLA2Ｒ1抗体阴性，支持继发性膜性肾病的诊断。
关于pSS继发膜性肾病的治疗，主要采用激素联合免疫调节剂的方案，但目前临床供选择的免疫调节药物很多，如比较老的药物环磷酰胺、硫唑嘌呤，以及比较新的药物环孢素、他克莫斯、来氟米特、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等，疗效报道不一。本例患者开始治疗时选择了足量激素+环磷酰胺的治疗方案，药物剂量根据体重决定，但治疗2个月无效，调整为中等量激素+环孢素的方案，药物剂量仍根据体重决定，同时辅助降血脂、适当抗炎、补钙、利尿等对症治疗，调整方案1个月后病情好转，水肿减轻，尿蛋白减少，血白蛋白上升，4个月(即开始治疗半年时)进一步好转，24小时尿蛋白下降到1g以下，故分析中等量激素联合环孢素治疗取得了令人满意的效果。环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，通过调节白细胞介素产生发挥其免疫抑制作用，这种免疫抑制作用可能不是环孢素唯一的抗蛋白尿作用，它还会对足细胞结构产生血流动力学效应和作用。目前环孢素已被广泛用于特发性膜性肾病的治疗，效果较好。本例患者为pSS继发的膜性肾病，足量激素加环磷酰胺治疗2个月效果不理想，但应用中等量激素联合环孢素治疗效果显著，且未出现明显副作用，故建议临床使用中等量激素联合环孢素治疗pSS继发的膜性肾病，并进一步观察治疗效果及副作用，并可通过多中心对照研究进一步观察其疗效。
文章来源：王红月,于婵媛,肖庆飞.免疫调节治疗原发性干燥综合征继发膜性肾病1例[J].中华全科医学,,19(04):-.
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