导读：常见的胰岛素过敏以局部和全身皮肤表现为常见临床表现，根据胰岛素年过敏后出现的典型临床表现，诊断不难。但临床上仍会因患者临床症状不典型或有其他物质过敏而常常误诊。本期，杨国庆主任就胰岛素过敏的诊断进行了详细讲解。
患者病史患者男性，72岁，因血糖升高21年，间断昏迷2月余入院。患者21年前发现空腹血糖12mmol/L，多次复查仍在12mmol/L左右，诊断为2型糖尿病，先后服用美吡达、拜唐苹、糖适平，血糖控制在空腹7.0mmol/L，餐后10~12mmol/L，糖化血红蛋白在6%~7%左右。2年前开始使用诺和灵30R胰岛素注射控制血糖，剂量为14u(早餐前)、12u(晚餐前)，血糖控制于空腹7mmol/L左右，餐后11mmol/L左右，期间因餐后血糖偏高，逐渐增加胰岛素剂量至22u(早餐前)、14u(晚餐前)，同时间断于午餐加服糖适平30mg或拜唐苹50mg，血糖控制于空腹5~6mmol/L，餐后11mmol/L，糖化血红蛋白6.5%左右。1年前曾出现四肢皮疹，被诊断为“湿疹”。半年前换用诺和灵R14u(早餐前)、10u(午餐前)，诺和灵30R14u(晚餐前)，监测血糖空腹4~6mmol/L，早餐后14mmol/L，午餐后11~15mmol/L，晚餐后4~8mmol/L。2月前开始间断出现夜间惊厥昏迷，多发生于夜间0~1时，测血糖多在2~3mmol/L，最低1.4mmol/L，给予补充葡萄糖后可恢复正常。否认了食物、药物过敏史。
查体时发现四肢可见散在陈旧色素沉着斑，无新鲜皮疹，10g尼龙丝试验阴性。
体格检查糖化血红蛋白6.3%(正常范围)，延迟OGTT及胰岛素释放试验结果如下(试验前一天停晚餐前胰岛素)。
停用胰岛素3天和7天后复查血空腹胰岛素分别为96.9uIU/ml↑和71.3uIU/ml↑，空腹C肽分别为0.76ng/ml和0.81ng/ml，胰岛素抗体22.89%（参考区间0~5%）↑。血嗜酸性粒细胞计数0.17×/L，IgEKU/L↑（参考区间＜KU/L）。皮质醇及ACTH节律正常，甲状腺功能及生长激素水平正常。胰腺增强CT：慢性胰腺炎，伴胰腺多发假性囊肿。
问题讨论
患者的诊断及诊断依据是什么？
诊断与治疗诊断
低血糖症；外源性胰岛素过敏；高胰岛素抗体血症；2型糖尿病
诊断依据：
患者2型糖尿病诊断明确，在使用胰岛素过程中反复发作夜间低血糖症，减少胰岛素后仍不缓解，可排除升糖激素缺乏及肿瘤等其他原因引起的低血糖。空腹胰岛素明显升高而C肽正常，提示胰岛素与C肽水平不匹配。结合患者应用胰岛素过程中有皮肤过敏史，提示可能存在外源性胰岛素过敏反应，使循环中胰岛素水平异常升高。经检测患者血胰岛素抗体滴度升高，证实该诊断。医院将患者过敏出现的皮疹误诊为湿疹，使患者最终确诊延误了约1年左右。
因患者空腹血糖正常而以餐后血糖升高为主，改为诺和龙及拜唐苹治疗，仍间断出现夜间低血糖。后停用诺和龙改为格华止联合拜唐苹治疗，患者未再出现夜间低血糖，空腹血糖5~6mmol/L，餐后血糖10~12mmol/L。
治疗
停用胰岛素，改用口服药治疗，3个月后复查血糖水平较高，换用胰岛素类似物门冬胰岛素，早12u、晚7u皮下注射。复查血清胰岛素水平下降，低血糖发生率降低。
专家点评胰岛素过敏的诊断
依据变态反应学的诊断原则，对药物过敏的诊断需要从详细的病史、体内试验、体外试验、撤除可疑药物后反应4个方面考察。胰岛素过敏的诊断包括：患者是否为过敏体质，注射胰岛素后出现哪些临床表现；皮肤试验；特异性IgE测定；停止注射胰岛素后患者临床表现是否消退。
(1)病史：许多胰岛素过敏患者从病史即可发现为过敏体质，既往对多种物质敏；而注射胰岛素制剂后的临床表现需要详细采集与分析，了解症状与体征的出现、发展变化趋势与注射胰岛素的时间关系等。
(2)皮肤试验；常用皮肤试验分为皮内试验与点刺试验两种。虽然在变态反应科多用点刺试验，但因需专门点刺针与点刺技术的培训，故在普通病房多用皮内试验。目前在胰岛素制剂种类较多的情况下，皮肤试验不仅对诊断有帮助，而且对选取何种胰岛素制剂进行脱敏治疗也大有裨益。
(3)特异性IgE测定：在有条件的情况下，可测定血清中各种胰岛素特异性IgE水平以及鱼精蛋白特异性IgE水平以帮助诊断。如对胰岛素制剂中添加剂过敏，则上述特异性IgE一般均为阴性。血清总IgE较高对诊断的帮助不大。
(4)停药后反应：观察停止注射胰岛素后患者的临床症状和体征是否消退非常重要。当然，如果有注射后出现症状、停用后症状消失而再次使用胰岛素又出现相同症状和体征的病史将对诊断的意义更大，但患者有全身表现尤其有过敏性休克可能性时，再次注射胰岛素需要非常慎重。
排除胰岛素过敏
另一个常见的问题就是如何在临床工作中排除胰岛素过敏的诊断。在我国小部分糖尿病患者对胰岛素治疗有强烈抵触情绪，而在被迫接受胰岛素治疗后因心理上不能接受而产生部分躯体症状，常自述为“过敏”。另外，部分患者在接受胰岛素治疗时也可能恰巧确有其他物质(如花粉)过敏。这些情况通常具有以下特征：
(1)症状明显重于体征，或根本无相应体征。
(2)注射点处无局部反应，但却有全身症状。
(3)症状出现与胰岛素注射时间关系不明确。对该类患者的处理一般经检测相关胰岛素特异性IgE水平并结合临床表现即可判断，多数情况予以充分解释即可。但一部分患者仍坚信自己是胰岛素过敏，在这种情况下若必要可进行如下试验：
配置数种不同浓度的胰岛素溶液(以原液加入生理盐水稀释)，另外备生理盐水，并编号。在注射者与患者双盲情况下，对患者进行配置液皮下注射并观察记录患者的不适表现。试验结束后可由编号者“揭盲”，并分析患者临床表现与注射胰岛素浓度的关系。值得注意的是，如患者主诉临床表现极重，则不宜进行该试验进行鉴别。另外，由于多数该类患者的主诉通常类似于Ⅰ型变态反应，即注射胰岛素后不久就出现症状，故一般1d内即完成试验以排除胰岛素过敏的诊断；但如果患者的症状类似于迟发型变态反应，则仍需谨慎观察处理。如患者主诉为呼吸困难等可累及生命的症状或确实曾发生过敏性休克等表现时，则需配置极低浓度的胰岛素溶液首先进行斑贴试验，在确实未发生任何反应情况下将胰岛素溶液的浓度逐渐增加，直至应用胰岛素原液进行斑贴试验。如仍无相应临床表现后方可开始尝试上述步骤。
来源：中国医药报，中华临床免疫和变态反应杂志
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