PrecisionMed_NO.14-染色体显性多囊肾
疾病简介
常染色体显性多囊肾(autosomaldominantpolycystiekidneydisease，ADPKD)是人类最常见的单基因遗传病之一，人群中的发病率为1:-1:1,，是发病率最高的遗传性肾病，居我国终末期肾衰竭病因的第4位。引起ADPKD的突变基因有PKDI、PKD2和PKD3。PKDl是最常见的致病基因。ADPKD具有显性延迟性发病的特点，平均发病年龄在40岁左右，此时大多已将致病基因遗传给后代。因此，有必要对ADPKD家系进行产前诊断。该病主要表现为双侧肾脏形成多个液性囊泡，囊肿进行性增大，造成肾脏结构和功能的损害，最终引起终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)，除了肾脏病变外，还累及全身多个器官，如肝囊肿、高血压、颅内动脉瘤、心瓣膜畸形等。多囊肾病治疗一直是世界性的难题，目前尚无特效药，只是一些对症治疗和透析治疗。延缓多囊肾病向ESRD进展的干预措施，50％以上的患者最终将发展到终末期肾病，而不得不进行肾脏替代治疗和肾移植手术，女性较男性患者进入ESRD的比例为高（1.2-1.3:1）。
临床诊断
一、临床表现和诊疗
1.肾脏表现
1.1肾囊肿：多囊肾肾功能异常表现包括高血压，肾痛，肾功能不全等，这些表现与肾囊肿的进展有直接关系。
1.2肾功能异常：较早发生尿浓缩能力和氨排泄减少，在疾病的早期阶段，这些异常较轻，对患者的生活影响不大。
1.3高血压：另一个早期肾功能异常和肾血流量减少的症状，诊断明确往往在病程晚期，具有以下特点：肾血管阻力和滤过分数增加；血浆肾素活性正常或升高；盐敏感性；细胞外液量、血浆量及心输出量正常或增加；转换酶抑制可部分纠正肾血流动力学。
1.4肾绞痛：疼痛是多囊肾常见的表现，潜在的病因包括：囊肿出血，肾结石，囊肿感染，肿瘤等，可发生血尿。
1.5肾结石。多囊肾肾结石的患病率约为20％，大部分为尿酸和/或草酸钙结石。
1.6泌尿道感染和囊肿感染。
1.7肾细胞癌（RCC）。
1.8其他。囊肿大规模的扩大可能会导致肾脏局部结构的并发症，如压迫下腔静脉及胃出口阻塞等。
1.9肾功能衰竭。大约50％的患者到60岁时发展为ESRD
2.肾外表现
2.1（1）肝脏病变：肝囊肿：儿童很少见，通常无症状，不会引起肝功能衰竭，并发症包括：囊肿出血、感染或破裂。其他肝疾病：胆管扩张与胆管炎发作，先天性肝纤维化，胆管癌等。（2）胰腺病变：多囊肾患者胰腺囊肿的发生率约为8％，几乎无症状，很少发生胰腺炎；导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）。
2.2其他器官的囊肿：40％的男性患者发生精囊囊肿，很少导致不孕症；蛛网膜囊肿：通常无症状；卵巢囊肿。
2.3血管和心脏表现。多囊肾最重要的非囊性表现为颅内动脉瘤，发生率约为10%；二尖瓣脱垂：最常见的多囊肾病瓣膜异常；主动脉瓣关闭不全；
2.4憩室病。结肠憩室炎和憩室炎是较常见的与多囊肾病相关的疾病。
二、辅助检查
肾脏和腹部超声、CT或磁共振成像应该为首先考虑的检查。分子序列分析的基因检测可有助于对疾病的确诊，如PKD1和PKD2突变的测序分析是阴性的，PKD2缺的失/重复分析应予以考虑。
症状前诊断：如果家庭特异突变是已知的，分子遗传学检测可用于症状前诊断，结合影像检查进一步确诊。
产前基因诊断的策略
两个基因已知与多囊肾相关：PKD1，占大约85％的患者；PKD2，大约15％患者。
一、突变扫描
PKD1：序列分析/突变扫描：阳性率约88％。
PKD2：序列分析/突变扫描。阳性率约88％。
二、连锁分析
在人口较多的家系进行症状前检测可运用PKD1和PKD2微卫星标记连锁分析。连锁分析一个明显的缺点是受家庭成员的影响比较多。连锁分析是基于多囊肾准确的临床诊断，了解的家系中每个成员在家系中的遗传关系，需要家庭成员自愿配合测试。由于这些限制，连锁分析可能只在不到50％的家系适用。连锁分析不可用于只有一个患者的家系，如果家系是最近发生从头突变，连锁分析就比较复杂。
三、缺失/重复分析
适用于PKD2基因内或全基因缺失临床检测，检测频率估计不到1％。
产前诊断的技术方法
约4％多囊肾致病基因突变为较大缺失或拷贝数变化。最近，多重连接依赖的探针扩增（MLPA）检测已发展到可以筛查PKD1和PKD2重排。开发的PKD1位点特异性探针可以分析鉴别PKD1假基因。
1.测试的方法能够用于检测突变基因
2.通过序列分析的实例包括小型基因内缺失/插入和错排，以及剪接位点突变。连锁分析可能在不到50％的家庭使用。
3.检测缺失/拷贝数变化不能轻易通过基因组DNA序列分析检测;，运用多种方法，包括定量PCR，大范围PCR，多重连接探针扩增（MLPA），或GH阵列。
遗传咨询
多囊肾是一种常染色体显性遗传性的方式。对多囊肾家庭调查表明，只有4％至8％的家庭成员将终止多囊肾胎儿的妊娠。
一、先证者的父母
1.大多数患者的父亲患有多囊肾；
2.从头突变的发生率显著，约有10％的家庭发生；
3.对于从头突变先证者的父母也需进行影像筛查并评估建议，特别是在PKD2的情况下。
二、先证者的家系成员
1.先证者家系成员的患病风险取决于父母的遗传状况；
2.如果父母患病，子女的风险是50％；
3.当肾脏影像分析表明，父母不患病的先证者的致病突变不能在父母任何一方的DNA检测出，先证者可能是由新生突变造成，家系其他成员的风险较小。
三、先证者的后代
多囊肾患者的孩子有50％的机会出现突变。
四、相关的肾脏捐赠者
患者亲属肾脏捐赠者是需要进行评估的，以确定他们是否有多囊肾。评价通常包括全面的超声、CT和/或MRI检查分析。如果致病突变已在患者亲属中被确定或在已建立家系分析的家庭中，应进行基因检测，了解潜在的捐助者的基因状态。
五、无症状成年人的检测
对多囊肾病高危无症状成年人检查应该首先进行肾脏影像分析。基因检测不能预测发病年龄、严重程度、症状类型，或进展速度等。
对无症状和没有明确的疾病的检测是预测性测试，作为一个潜在的肾移植供体，明确诊断是必需的。高风险无症状的成年家庭成员可要求进行测试，以便个人做出决定。其他人可能有不同的动机，包括简单的“需要知道。”他们的测试通常在测试前进行谈话，包括测试的动机，个人的多囊肾病知识，阳性和阴性的测试结果可能对受试者产生的影响等。对于那些要求检测的成员应告知可能出现的问题，他们可能遇到有关健康、生命和残疾保险、，就业歧视、在社会和家庭互动的变化的问题。签署知情同意书和记录保密，阳性测试结果的患者需要长期的随访和评估。
六、无症状小于18岁人员的检测
分子遗传学检测不能确定到成人后的发病状况。但是，早期临床长期监测疾病对肾囊肿的预后是很重要的。另外，关于儿童的基因检测应当考虑到伦理、法律以及对儿童和青少年的心理影响。
推荐文章
热点文章
