导读：科室诊治了一例罕见低血糖症，考虑与其服用抗结核药物异烟肼有关，考虑可能为异烟肼致胰岛素自身免疫综合征。异烟肼致IAS国内外文献报道很少（大陆尚无），下面分享病例和相关文献。
病历资料
一、病史
一般情况：ZRB，男，77岁，.9.2-9.7
主诉：反复发作性意识不清4月余，再发1小时
现病史：患者6月余前（.2）于当地外院诊断“肺结核”，后不规律服用“异烟肼、利福平、乙胺丁醇”抗结核治疗。4月余前晚间（.4）无明显诱因突发出汗、心悸后意识不清、家人呼之不应，送至当地外院住院，诊断“低血糖：胰岛素瘤？”。病情好转后出院，未自我监测血糖，出院后多次发作出汗、心悸后意识不清，喂食或诊所输液后可缓解。.8.12-8.17医院住院诊疗，不考虑胰岛素瘤，未予药物应用，出院嘱避免应用异烟肼。今晨(.9.2)8点多再次出现意识不清、呼之不应，家人送至我院，急诊测末梢血糖1.8mmol/l，予50%葡萄糖注射液60ml静推后意识转清，拟“低血糖症”收住我科。病程中反复咳嗽、咳白粘痰，不伴发热，食欲不振，近期体重下降约5kg。
既往史、个人史及家族史：否认“糖尿病、高血压、心脑血管病、甲状腺疾病、垂体及肾上腺疾病、各种手术”史，平素不饮酒，否认除抗结核药物的其他中西药物、保健品服用史，否认既往类似发作史，家族史无殊。
体格检查：BP/80mmHg，神萎，消瘦，黑棘皮征(-)，甲状腺不大，双肺呼吸音粗，可闻及散在干湿啰音，心率78次/分，腹平软，双下肢无水肿，四肢肌力肌张力正常，病理征（-）。
辅助检查：胰腺、肾上腺CT平扫+增强(.8.13,外院)：胰腺及双侧肾上腺未见明显异常；腹膜后多发稍大淋巴结；肝及双肾多发囊肿。
二、诊疗经过
患者入院后至次日清晨反复发生低血糖，多次予静脉葡萄糖应用。
末梢血糖监测曲线图
静脉应用葡萄糖医嘱
一般检验项目
注：低血糖时伴随明显升高的胰岛素与C肽，符合内源性高胰岛素血症。低血糖时ACTH、F均超过切点，排除肾上腺皮质功能不全。
葡萄糖耐量联合胰岛素C肽释放试验-4h
HLA分型
注：医院HLA实验检测中心
胸部CT
胸部CT提示：两肺透亮度增加，散在类圆形无壁透亮影，两肺部分支气管扩张，管壁增厚，两肺见斑片影、索条影，两肺胸膜增厚。
三、治疗及效果
考虑为异烟肼致胰岛素自身免疫综合征可能
治疗方案
嘱低碳水化合物高膳食纤维高蛋白高脂肪饮食，少食多餐，予阿卡波糖50mgtid以延缓碳水化合物吸收，抑制餐后葡萄糖和胰岛素升高，避免餐后低血糖。
治疗效果
治疗后患者住院期间无低血糖发作，出院后电话随访及第二次住院期间（-9-28至10-3，因发热入住我院感染科）均未出现低血糖。
住院期间部分血糖监测记录
四、出院诊断
低血糖症：异烟肼致IAS可能
临床思维
根据《威廉姆斯内分泌学14版》及美国内分泌学会的成人低血糖评估和治疗指南的内源性高胰岛素判定标准：
1.血浆葡萄糖＜55mg/dl(3.0mmol/l)
2.胰岛素(ICMA)≥3.0uU/ml(18pmol/l)
3.C肽≥0.6ng/ml(pmol/l)
4.胰岛素原≥5.0pmol/l
该患者血糖1.38mmol/l时同步胰岛素.55pmol/l、C肽pmol/l，远超过上述切点，内源性高胰岛素性低血糖诊断成立。
低血糖的病因
按照指南中列出的低血糖病因，该例需考虑为第5条中所列疾病：
1.胰岛素瘤：是内源性高胰岛素性低血糖症的典型原因，胰岛素瘤患者通常表现为在吸收后（空腹）状态下出现神经低糖症状。患者既往（4月前）无低血糖发作史、影像学阴性、阿卡波糖治疗后低血糖缓解，不符合胰岛素瘤临床表现，可排除。
2.非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征(NIPHS)：NIPHS以神经低糖症为特征，由内源性高胰岛素血症所致，多数发生于餐后，多见于男性。病理变化为胰岛细胞弥漫性增生（胰岛肥大，有时伴有增生，β细胞核增大深染）。影像学定位检查结果阴性。诊断的确立取决于选择性动脉钙刺激试验的阳性结果。在钙刺激试验结果的指导下，部分胰腺切除术有望改善症状。NIPHS的发病率远低于胰岛素瘤（胰岛素瘤发病率为1//年）。同样，患者既往无低血糖发作史、阿卡波糖治疗后低血糖缓解，不符合NIPHS表现，基本可排除。
3.胃旁路术后低血糖：患者无手术史，排除。
4.胰岛素自身免疫综合征(IAS)：患者4月前无低血糖病史，服用可诱导IAS药物（见下图）异烟肼2月后频繁发生内源性高胰岛素性低血糖昏迷，停用异烟肼、改变饮食结构、口服阿卡波糖后低血糖缓解，支持异烟肼致IAS诊断。不支持点：胰岛素抗体阴性。可能的解释：IAS大多是自限性的，在停用药物后3-6个月内逐渐消退。该患者我院住院时胰岛素抗体为4.55%（0-5%），处于正常范围高限，推测可能原因为患者已停用异烟肼一段时间，至我院已处于疾病后期，胰岛素抗体滴度下降，依然存在尚未恢复的高胰岛素血症。可参阅我科另一例氯吡格雷致IAS资料（见下图），显示疾病初期胰岛素抗体滴度超过实验室可测上限、胰岛素达.16pmol/l，1月后胰岛素抗体保持阳性、胰岛素水平下降，5月后胰岛素抗体转阴、胰岛素水平继续下降，但峰值依然达到.75pmol/l，提示IAS随着病情缓解，胰岛素抗体滴度、胰岛素水平均逐渐下降，但是胰岛素恢复正常的速度慢于胰岛素抗体，即抗体转阴时高胰岛素血症尚未完全恢复，导致存在胰岛素抗体阴性的内源性高胰岛素血症性低血糖现象。以此支持此例IAS诊断。
能够诱导IAS的药物
氯吡格雷致IAS—疾病初期
注：IAA超过实验室可测上限，胰岛素峰值超过15万pmol/l。
氯吡格雷致IAS—1月余后
注：1月余后，IAA保持阳性，胰岛素峰值降至.5pmol/l。
氯吡格雷致IAS—5月后
注：5月后，IAA转阴，胰岛素峰值降至.75pmol/l，依然存在间断低血糖现象。
5.B型胰岛素抵抗综合征（TBIRS,typeBinsulinresistancesyndrome）：一种非常罕见的自身免疫性疾病，导致体内血糖平衡的广泛异常，可表现低血糖症以及极端胰岛素抵抗性高血糖症，由胰岛素受体抗体（IRAbs，insulinreceptorautoantibodies）的存在引起。好发于非洲裔美国女性，主要临床表现为高血糖、黑棘皮征、自身免疫性疾病等，少数患者病程中会出现低血糖。该例不符合，不考虑。
6.胰岛素促泌剂：已反复追问病史，可排除。
7.异位胰岛素分泌：尽管有令人信服的异位胰岛素分泌的病例报道，但这种情况确定非常罕见（NEnglJMed.;:–.）。从该例患者低血糖症自发缓解和治疗反应亦不考虑。
8.运动诱导的高胰岛素性低血糖：罕见，该例临床表现不符合，不考虑。
9.胰岛素受体突变：罕见，该例临床表现不符合，不考虑。
10.异烟肼干扰胰岛素清除：有相关文献报道（PMID：），但异烟肼干扰胰岛素清除致低血糖表现为高胰岛素正常C肽，该例表现为高胰岛素高C肽，貌似不符。
异烟肼与低血糖
异烟肼可通过三种途径导致低血糖症：1.致IAS；2.干扰胰岛素代谢；3.干扰降糖药(如格列美脲DOI：10./bcr--)代谢。本例低血糖症考虑为异烟肼致IAS可能。
1.发病机制
IAS是一种符合新型VII型超敏反应的自身免疫性疾病，定义为由针对循环靶蛋白或激素的自身抗体引起的免疫疾病。IAS是由大量IAA（循环中的胰岛素自身抗体）的存在所引起的，部分病例可在一些具有确定的自身免疫性的个体中发现，如T1DM患者中，尤其是那些在较年轻时出现该疾病的患者。
在携带有一定量和有亲和力的IAA的患者中，在空腹期期间胰岛素浓度低并且IAA未结合。在食物摄入和血糖水平升高后，胰腺β细胞产生胰岛素，其被IAA结合，从而使胰岛素不能发挥效用并导致餐后高血糖症。然后这种情况促使产生更大量的胰岛素和C肽以应对IAA阻断作用所诱导的高血糖效应。当胰岛素分泌超过IAA的结合能力时，胰腺胰岛素分泌停止，IAA-胰岛素复合物的产生实际上形成了大量胰岛素储备，当胰岛素从复合物中释放离开IAA时，则引起低血糖。持续的高胰岛素水平也抑制葡萄糖体内平衡的反调节机制，从而使低血糖持续时间更长。
低血糖的严重程度和持续时间以及从高血糖状态到低血糖状态的波动取决于IAA的内在解离速率常数（K-1）、滴度和对胰岛素（Ka）的内在亲和力/亲合力。尽管胰岛素结合抗体的存在是IAS所有病例的共同特征，但胰岛素原抗体的结合可能是主要的，并且如果其与测定试剂盒存在交叉反应，则也可能与较高的胰岛素水平有关。由于胰岛素原仅具有胰岛素生物活性的十分之一，因此在这种情况下症状通常较轻微。在日本人中，大多数IAS患者具有多克隆IgG自身抗体，而在至少两个非亚洲的报道中，患者的IAA是单克隆抗体。虽然IAA的IgG类是最常见的，但是已有报道描述了由IgA和IgM类中的IAA引起的IAS病例。
许多研究中报道中，在血液疾病存在的情况下的病理生理学与IAS中提出的低血糖的经典机制不同。与IAS相关的第一例骨髓瘤描述于年。此后，另有约10例MGUS/骨髓瘤相关IAS报告。在这种罕见的情况下（表征骨髓瘤和MGUS的单克隆疾病）可能是由B淋巴细胞的克隆产生的单克隆抗体与自身抗原相互作用而导致。如果单克隆抗体对自身抗原具有足够的亲和力，则可导致临床综合征。这似乎是由于MGUS/骨髓瘤引起的IAS的病理生理背景。这些病症的特征通常在于高滴度/低亲和力抗体的存在：在这种情况下，IAA通常对胰岛素的亲和力低于胰岛素受体。IAA-胰岛素的免疫复合物延迟了胰岛素的清除，胰岛素由于其弱的结合常数而可以与IAA解离，并与其受体结合，从而引起低血糖。
2.遗传背景
年开始，日本人群中观察到IAS与人类白细胞抗原强烈关联：与HLA-DR4的关联最强烈（病例组48/50例vs对照；优势比OR为39.6），随后发现日本人患IAS的倾向与DRB1*强烈相关（48例DR4阳性患者中有42例；优势比为56.6），DRB1*为1.6（48名DR4阳性患者中有5名），优势比较低，DRB1*为1.1（48名DR4阳性患者中有1名），优势比较低。
这种关联表明DRB1分子中第74位的谷氨酰胺（由所有三个等位基因共有）对IAS的发生至关重要，第37位的丝氨酸（为DRB1*独有）极大地增加了个体对该疾病的易感性。通过研究世界各地HLA-DR4等位基因的不同分布，发现其在其他地方的流行率低，这也解释了IAS主要在日本的高患病率的原因。
目前发现HLA-DRB1*在东亚患者中非常普遍，而高加索人IAS患者主要表达HLA-DRB1*。因此，具有高DRB1*流行率的群体比具有该遗传标记的低流行率的群体具有更高的IAS的发生风险。这是对II类HLA基因的遗传易感性与某些自身免疫疾病发生风险之间的存在明显关联的例子。
与日本IAS相关的最常见病症是用ATD治疗GD，因为所有在日本发生IAS的GD患者表达DRB1*，而没有该综合征的GD患者则没有。在日本以外，IAS在服用ATD的GD患者中非常罕见，这可能是由于这些人群中GD患者的DRB1*频率低。在韩国人中，GD易感性与HLADRB1*和DRB1*2更为相关，而DRB1*仅在9％的韩国GD患者中存在。确认HLA状态与药物诱导易感性之间的严格相关性的研究显示，韩国发生IAS的GD患者中，有一半携带DRB1*。在中国，相关的报道中3位GD患者进行ATD时发生IAS，其中两名患者显示DRB1*;第三位是一名26岁的孕妇(38岁)，未进行HLA分型。
据查，在意大利服用ATD的GD患者中没有发生IAS的病例，可能是因为意大利的GD通常与DRB1*03(39)相关，而DRB1*的病例非常罕见。药物和遗传背景之间的另一个明确关联是在ALA和HLA-DRB1*之间。事实上，服用ALA后发生IAS的20名亚洲患者均携带HLA-DRB1*，而只有将近一半的白种人患者携带HLA-DRB1*，其他人则为HLA-DRB1*。
此例我们进行了HLA分型，显示为DRB1*，与既往报道不同，意义不明。
小结
虽然异烟肼致低血糖较为少见，但鉴于异烟肼是常用的抗结核药物，临床中如果碰到结核患者出现低血糖，在排查其他低血糖原因的同时，我们需要知道——低血糖是异烟肼可能的副作用之一。
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